L’edificazione del Palazzo rappresenta simbolicamente il predominio oramai assunto della famiglia dei Della Rovere sul feudo di Castelleone di Suasa, territorio ai confini dello Stato di Urbino.

Con l’avvento di Papa Sisto IV Della Rovere il controllo della vallata del Cesano passa, nel 1474, a Giovanni Della Rovere, nipote del Papa.
Le mire roveresche sulla città si concretizzano nel 1488 con la presa da parte di Giovanni Della Rovere e la cacciata dei Castracane, padroni di Castelleone dalla fine del ‘300.
Da questo momento Castelleone di Suasa è legata alle vicende dei Della Rovere che ne mantengono il dominio sino al 1641.

Come è ancora attestato dall’iscrizione collocata sul portale d’ingresso il Palazzo viene fatto costruire verso il primo decennio del ’600 dal marchese Ippolito e lasciato nel 1613 in eredità alla figlia, la Duchessa Livia. Da questo momento diviene sua residenza fino alla morte sopravvenuta nel 1641.

Intricate sono le vicende di successione testamentarie, ma fino al 1732 il Palazzo rimane nelle mani dei Medici. 
All’estinzione della famiglia la proprietà di Castelleone, con tutti gli annessi, passa alla famiglia Albani che ne mantiene il controllo sino alla fine del ‘700.

Con l’unità d’Italia, in base alle leggi sui beni ecclesiastici, il Palazzo viene messo all’asta insieme alle sottostanti casette rivolte sul lato del Cesano. È acquistato dai fratelli Compiano, patrioti piemontesi giunti nelle Marche con le truppe subalpine. 
Passa poi a Giuseppina e Carlotta, figlie di uno di loro (Giuseppe), che vi abitano con le loro famiglie sino alla II guerra mondiale. 
In seguito diviene residenza estiva di una delle figlie di Giuseppina e dei suoi famigliari.

Nel 1992 il palazzo viene venduto per una cifra simbolica al Comune di Castelleone di Suasa, al fine di farne un polo culturale di interesse pubblico. 
Dal 18 Giugno 2000 è sede del Museo Archeologico Comunale della Città Romana di Suasa.